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未来心血管药物研发趋热 复方药开发百花齐放

放大字体  缩小字体 发布日期:2014-10-06 浏览次数:78

生意社9月6日讯 随着心血管疾病的增加,降低心血管疾病发病率与死亡率,已经成为一个日益迫切的重大公共卫生问题

心血管疾病已成为全球死亡率最高的疾病之一。据不完全统计,目前全球每年平均约有1750万人死于心血管疾病和脑卒中,占所有死亡的1/3.预计到2020年,全球因心血管疾病死亡人数将达2500万人。因此,对于数以千万计的全球心血管疾病患者,尤其是心血管疾病高危患者来说,如何通过有效的干预手段,降低心血管疾病发病率与死亡率,已经成为一个日益迫切的重大公共卫生问题。

在一个世纪以前,心血管疾病只是造成死亡和残疾的次要因素,但现在已经是全球范围内导致死亡的主要原因之一。未来20年全世界高血压患病人数有可能增长60%。其中发展中国家和地区的增长将更为显著,达到80%,发达国家增长大约24%。快速增长的心血管疾病患者人数给心血管疾病药物带来巨大的市场空间,未来世界心血管疾病药物前景广阔。2008年,全球心血管病药物市场总规模已超过1000亿美元,相当于国际医药市场总销售额的16%~17%,其中,作用于肾素-血管紧张素系统的药物增长30.3%,血管保护剂58.4%。

复方药开发百花齐放

在多重危险因素的控制中,降压治疗和血脂达标的联合控制是心血管药物研究的方向,主要体现在:针对同一危险因素控制,不同作用机制的药物联合使用和复方制剂的推出,以期获得更好的控制效果。不同降脂作用机制组成的复方,如依折麦布/辛伐他汀、烟酸/洛伐他汀等;不同降糖药物组成的复方,如罗格列酮/二甲双胍等;不同的抗血小板作用机制组成的复方,如阿司匹林/氯比格雷等;不同危险因素的联合控制,如降压与降脂治疗的复方制剂;抗血小板药物与降脂治疗的联合使用;降低同型半胱氨酸与降压药物等。

至于对复方药物的开发,目前从是否具有药物化学上的相互作用、药代动力学相互作用、药效和安全性的相互作用着手研究,选择那些药理作用上具有协同和相加、不良反应具有拮抗作用、联合用药和临床试验基础充分、人群安全性良好的药物组成复方。

加强新药研究方法学探讨

由于心血管治疗药目前已相当丰富,在很多的治疗领域,要在多重危险因素控制下,再进一步显示新药对于心血管的特效具有相当的难度,同时,药物安全性事件的不断暴露,使得公众和药品管理部门对于安全性的要求也在不断提高。对此,美国FDA采取的“关键路径(critical path)”行动还是很值得借鉴的,如药代/药效模型研究、对于微小剂量的早期探索性临床研究等研究方法,对优化早期临床研究具有更强的针对性,而适应性临床设计则对于提高较大规模临床试验的成功率可能具有更现实的意义。

重要看点

新作用机制新靶点层出不穷

随着基础医学、分子生物学和功能基因组学、蛋白质组学的发展,人们对于生理和疾病的发生、发展过程和病理生理机制研究不断深入,疾病流行学研究的大力开展,不断发现新的可能的致病因素,这些都促进了新的药物靶点的出现。高通量筛选和计算机模拟技术的结合,使得新的候选药物分子随着新靶点的出现而不断涌现,这些在心血管领域显得尤为突出。

肾素-血管紧张素-醛固酮:对肾脏起保护作用

肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)依然是高血压药物研发的重要靶点。其中,典型的新靶点代表性药物有阿利吉仑(aliskiren)和依普利酮(epoxymerenone)。阿利吉仑由于阻断RAAS系统,具有交感作用,可能避免血管扩张后反射性的心动过速,在一定程度上改善心衰患者的血流动力学,在机制上对肾脏具有一定的保护作用,因而备受医药界关注。

在临床试验中,阿利吉仑首先显示了较安慰剂和目前已有药物有明确的抗高血压作用,然后,在针对糖尿病肾病和心衰病人正在进行的靶器官保护临床试验中显示,其效果显著。依普利酮是具有高度选择性的趋同皮质激素受体阻滞剂,2002年,其在美国批准用于治疗高血压,其主要的临床试验目标也集中在心衰病人。由此可以看出,对于拮抗RAAS系统的药物,探求肾脏、心脏等靶器官保护和提高心衰病人的远期预后,成为其新药开发的主要目标。

另外,ATP敏感钾通道目前也作为抗高血压药物的靶点进行研究,其特异性的开放剂可能通过诱发血管平滑肌钾电流,降低高血压状态下内皮素水平的病理性升高等发挥作用,不过其抗高血压的作用和安全性尚需要系列的临床试验进行确认。对于这类新药研发的风险,既有来自于药物靶点的风险,也有化合物本身的风险。

基于以上新的高血压药物的研究,不难看出,对于全新靶点和作用机制的药品,已证明其具有明确的抗高血压作用,是所有新药进一步研究的基础。这可通过与安慰剂比较的绝对降压作用和与活性药物比较的相对降压程度予以体现。但由于血压的波动性较大,临床试验的质量控制显得尤为重要,同时需要考查降压作用的平稳性,因此,抗高血压药物的靶器官保护作用成为临床研究的热点。虽然目前靶器官保护作用的研究并没有成为抗高血压药品上市的必须条件,但是越来越多的新产品正在开展这类研究。尤其是对于心、脑、肾等器官的有益保护作用的测量和评价也正在不断的探索和确认中,其它对于死亡率和心血管事件的影响在新药上市后还需要进一步地研究。

调血脂药:升高HDL药品开发成热点

综观目前临床常用的调脂药理念,主要包括:降低胆固醇会给患者带来获益,随着胆固醇的降低程度增加,患者的获益增加;针对不同危险分层的病人,设计不同的血脂达标水平,对于伴随有冠心病、糖尿病、高血压、吸烟等多种危险因素的病人,应该设置更低的胆固醇水平,以发挥其进一步的保护作用;对于胆固醇是否存在下限,胆固醇是否越低越好,尚存在不同的观点;但积极地进行调脂干预治疗是医疗卫生界的共识。

虽然目前上市的他汀类药物的降脂效果获广泛认可,但依然存在总体达标率较低的现象。为此,新上市的强效他汀类药物,如瑞舒伐他汀和匹伐他汀等,都在临床试验中对于低密度脂蛋白的降低作用达40%以上,达标率也明显提高,有望实现一次达标而无需过多调整剂量的目标。目前对他汀类药物的研究主要集中在:更优越的降脂效果、更好的长期使用安全性、降脂外作用、临床终点的改善。

在调脂药领域,目前有关升高高密度脂蛋白(HDL)的药品开发和研究正在被业内看好。升高HDL是否可以改善心血管患者的临床结果,HDL达标是否会成为继LDL后的又一个新的调脂目标?所有这些都需要临床试验的设计和检验来证明。有报道称,目前临床已设计出有针对性的该类试验,具体是在强效的LDL指标基础上,使用大剂量的缓释烟酸升高HDL,观察是否可以降低患者的长期临床心血管事件和死亡的发生。烟酸是传统的升高HDL的药物,而CETP作为一个新的药物靶点,促使血浆脂蛋白中的胆固醇酯(CE)和甘油三酯(TG)转运与交换,抑制CETP可能是一个新的提高HDL-C水平,进而减少心血管事件发生的方法。虽然第一只新型的升高HDL的CETP抑制剂药物分子Torcetrapib由于导致血压升高和增加病人死亡率而被迫停止试验,但后续开发的CETP抑制剂的分子研究由于没有观察到血压升高,同类的试验正在进行中。

抗血小板药物:凝血Xa因子抑制剂受关注

目前抗血小板药物的研究主要集中在两方面,一是抗血小板的强度,即从抗血小板治疗充分性方面考虑,有研究认为,目前的抗血小板治疗仍然存在进一步提升的空间;二是抗血小板的速度,随着急诊冠脉介入手术的开展,如何进行充分的介入手术的开展,如何进行充分的介入损伤前和损伤中的抗血小板治疗,一旦介入过程中需要进行以及外科的冠脉搭桥手术,如何控制因为抗血小板作用而导致的手术中出血,这些问题成为新药研究的棘手问题。

目前,要求抗血小板药物应该具有如下特点:首先,短半衰期和超短效作用,一旦停止使用,血小板的功能短时间得以恢复;其次,能实现静脉给药;第三,抗血小板作用的可逆性。由于具有这些特征,在介入手术过程中,能够实行快速地抗血小板化,减少介入治疗的准备时间和手术过程中血栓事件的发生,同时由于静脉途径撤药的方便性,短半衰期和对于血小板作用的可逆性,使得需要进行紧急外科手术的病人,不会增加额外出血的风险,较少的出血发生率。由于多种抗血板药物的联合使用,使得出血安全性成为药品研发和临床试验格外关注的重点。

当前在新的抗凝血药品研发中,凝血Xa因子的抑制剂最受关注。其中口服的抗Xa药品研究已取得进展。这些新药共同遵循的开发路径主要是:首先在下肢骨关节手术病人中进行深静脉血栓的预防和治疗,然后开展在房颤和急性冠脉综合征病人临床终点事件的预防和治疗,最后推向高凝状态,具有血栓高发病人的抗凝治疗,以减少肺栓塞和体循环的栓塞事件。

肺动脉高压药:侧重临床终点研究

在肺动脉高压药物的研究与开发中,内皮素受体拮抗剂的研究主要集中在步行距离和主要血流动力学参数(肺动脉压力、肺血管阻力、平均肺动脉压、肺毛细血管楔压)改善中的有益作用,以及临床终点(如延长症状性肺动脉高压患者首次发病的时间和降低恶性事件发病率)为主要终点的临床研究。其中一氧化氮-鸟苷酸环化酶-环磷酸鸟苷正在成为肺动脉高压药品开发的重要靶点。另外,用西地那非不同剂量与内皮素受体拮抗剂合并使用也在研究中。

抗房颤药:新药进入临床后期

针对房颤治疗的药物一直是医药界研究的热点。其主要原因是心房颤动是最频繁发生的持续性心律不齐。房颤的发病人群随着社会老年化的提前到来尤其显得越来越重要,其中心因性中风和急性冠脉综合征是与房颤相关的主要潜在健康风险。

有研究表明,非瓣膜性房颤可导致中风风险增加17倍。目前在房颤的药物开发主要从两个方面考虑:一方面,多只抗凝药物在房颤疾病中的应用,以期减少栓塞事件的发生;另一方面,并非完全依赖窦律或心率控制改善房颤或房扑。而其中最有代表性的是决奈达隆(Multaq)已经进入后期临床试验,并取得良好的效果。

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